Les filles d'à côté est une comédie de situation classique qui met en scène deux colocataires, Daniel (Bradley Cole), un photographe solitaire et romantique d'origine américaine, et Marc (Thierry Redler), un grand séducteur qui se croît irresistible, qui voient emménager dans l'appartement d'à côté trois femmes célibataires: Claire (Christiane Jean), une mère divorcée possessive et consciencieuse (elle a un enfant, Vincent, qui a 13 ans), Fanny (Cécile Auclert), mère de deux enfants (Wendy qui a 6 ans et David qui a 6 mois) et Magalie (Hélène Le Moignic). Tandis que Marc ne cesse de les draguer, les trois filles n'ont d'yeux que pour Daniel.
Ces cinq personnages se croisent régulièrement dans la salle de sports qui se trouve en bas de l'immeuble et qui est tenue par Gérard, un prof de gym très maniéré (qui n'a jamais avoué son homosexualité au cours de la série mais qui est apparement très attiré par Marc), toujours accompagnée sa chatte, Danielle.

En 1995, TF1 décide de changer le cadre de la série qui devient alors Les nouvelles filles d'à côté. Plusieurs nouveaux personnages font leur apparition: Sabine (Marie Chevalier ), la remplacante de Fanny, Stéphanie (Patricia Elig) et Karen (Karen Sheryl), les soeurs de Claire, Cindy, la mère de Claire, et Adeline (Adeline Blondieau, ex-Madame Johnny Halliday, vue dans Sous le soleil), filleule de Mme Bellefeuille (Dan Sinkovitch - déjà présente dans la série originale - elle est obsédée par Marc mais ce dernier ne fait pas attention à elle jusqu'à l'arrivée d'Adeline). Cette dernière vient cohabiter avec Gérard, ce qui renforce la présence de notre prof de gym préféré au sein de la série. D'autres changements seront effectués: Luna (Laëtitia Gabrielli) qui a remplacé Magalie, Charly (Charly Chemouny) qui a remplacé Marc, etc.