MISSING commence par un éclair, qui frappe la jeune Jess Mastriani. A la suite de ce coup de foudre particulier, la jeune femme développe la capacité de visualiser des personnes ayant disparu. Cette habilité est mise à profit par l'agent du FBI Brooke Haslett, interprétée par Gloria Reuben, qui l'intègre à ses services. Ensemble, et malgré leurs caractères antagonistes, elles vont tenter de réunir des familles. Les deux femmes travaillent également avec l'experte Sunny Estrada (interprétée par Justinna Machado), qui s'occupe à la fois de l'aspect médecine légale et de l'emploi de l'informatique. Ces trois jeunes femmes travaillent sous les ordres de Alan Coyle, interprété par Dean McDermott.

Des bouleversements de taille auront lieu au début de la saison 2, qui voit tout le casting de la saison 1, exceptée Caterina Scorsone qui interprète Jess, quittait la série. Pour expliquer ces changements soudain, les scénaristes décident d'envoyer Jess à Washington où elle deviendra un agent du FBI à part entière. Pour combler tout ces départs, les scénaristes ont donc ajoutés 3 nouveaux acteurs dans la distribution de la série, parmi lesquels la très célèbre Vivica A.Fox, qui interprète Nicole Scott. Les deux jeunes femmes font équipe et sont aidées dans leur enquête par Antonio Cortez (Mark Consuelos), un expert médico-légale. Tous trois travaillent sous les ordres de John Pollock, que Justin Louis interprète.