La prophétie d'Avignon se déroule à notre époque. Par une nuit de pleine lune, une mystérieuse sphère tombe d'une gargouille, au pied d'un veilleur de nuit... qui meurt, juste après, dans un accident de voiture. Quelques jours plus tard, une muraille de l'édifice s'écroule sur Estelle Esperanza (interprétée par Louise Monot), conservatrice du Palais. Elle est sauvée par Olivier Royal (Guillaume Cramoisan), ouvrier du chantier de fouilles archéologiques. L'effondrement du mur met à jour une rosace qui s'illumine étrangement sous les yeux d'Estelle. Son grand-père, Louis, y voit le début de la révélation de la "prophétie d'Avignon". La jeune conservatrice commence alors une quête qui va durer 29 jours, le temps d'un cycle lunaire.

Le scénario original s'inspire d'une légende régionale selon laquelle le pape Jean XXII (élu en 1316) aurait trouvé un document prédisant, tel Nostradamus, l'avenir jusqu'en l'an 4.000, puis l'aurait caché. Le scénario n'était pas conçu initialement pour une série de l'été puisque assez éloigné des sagas familiales.

Très dans l'air du temps, La prophétie d'Avignon, saga de l'été 2007 de France 2, s'inscrit dans la veine du roman à succès Da Vinci Code. Elle est composée de huit épisodes de 52 minutes. Le tournage a eu lieu en grande partie dans l'enceinte gothique du Palais des Papes, davantage habitué du théâtre en accueillant chaque été les pièces du festival d'Avignon. L'équipe a été autorisée à filmer dans la quasi-totalité du gigantesque édifice, à condition de le laisser ouvert au public : cloître, salle d’audience, caves, bibliothèque, tous les lieux ont été exploités. Le budget s'élève à huit millions d'euros, avec 80 rôles et 800 figurants. On y retrouve Claude Gensac, Annie Gregorio, Marthe Keller ou encore François Dunoyer.